乳腺癌与许多司机-达纳法伯癌症研究所

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美国墨西哥序列分析合作发现的新基因改变

乳腺癌不是一种单一的疾病，而是一种与几十种不同的突变，不同的频率在不同的乳腺癌亚型的疾病的集合。推动乳腺癌遗传改变的深层探索，揭示了全球妇女癌症死亡的主要原因。

在最大的一个乳腺癌的测序工作，到目前为止，来自Broad研究所的科学家，达纳法伯癌症研究所，在墨西哥市民族基因组医学研究所和贝斯以色列女执事医疗中心发现了惊人的变化，以前没有的基因与乳腺癌有关。他们在6月21日的问题上报告了他们的结果自然，这是出版一系列的论文特征的基因组景观的乳腺癌。

一个团队的新发现，一个经常性的基因融合magi3和Akt3 在什么是被称为易位事件，在肿瘤中观察到乳腺癌被称为三重阴性乳腺癌的一种罕见但进取的形式。这种癌症不响应常规激素治疗，因为它的肿瘤缺乏三种受体燃料大多数乳腺癌：雌激素受体，孕激素受体，和人表皮生长因子受体2（称为HER2）。但生物途径由该magi3-AKT3洗牌已经是实验药物的靶点的影响。
该小组报告的其他新的改动发生在2个转录因子基因。基因中检测到复发性突变CBFB和deletions它的合作伙伴翻译后修饰。癌症导致这些基因的重排在血液肿瘤，如急性髓细胞性白血病中很常见，但他们在乳腺癌中的发现是他们第一次在实体肿瘤中被发现的。
“这些基因也不会顶你认为会在乳腺癌的突变基因的清单，”阿尔弗雷多·米兰达伊达尔戈在基因医学研究所的国家，通过已知的癌症基因组学实验室的论文和头部的共同资深作者西班牙文的简称INMEGEN。 “这正是做这种类型的分析的角度来看，它给你机会找到你从来没有想过将参与乳腺癌过程中的基因。”
科学家们研究了两种种样品。它们测序整个外显子组 - 基因组的小部分，其编码的蛋白质 - 103乳腺癌肿瘤和DNA的正常组织从患者在墨西哥和越南。他们还测序22乳腺癌肿瘤和相应正常组织的整个基因组。
他们的分析证实了先前已知的突变的存在，但也出现了意料之外的变化。
“一个在这里的教训是乳腺癌基因突变的真正的多样性。我认为这是明确的有要在乳腺癌大约50个左右不同的突变基因，”马修·迈耶森，纸，广泛的共同资深作者高级准会员，在达纳 - 法伯和哈佛医学院病理学教授和。 “有司机基因在癌症的一大多样性。我们不明白所有的人都是，但更大的数据集，使我们能够识别他们。”
在突变CBFB和翻译后修饰指向理解细胞分化的重要性 - 细胞是如何变得专业化 - 和调节细胞分化的这一过程在上皮组织，转录因子线主体的内和外表面。还需要进一步的研究来解开这个关系，作者总结说。
对于目前的研究，检查新的融合基因MAGI1-Akt3更密切地显示，不仅可以将正常细胞转化为癌细胞，而且该基因所产生的蛋白质是不敏感的某些药物在临床试验中，但对其他敏感。
在一般情况下，在相同的染色体或不同的染色体上的一个基因连接部分的另一个部分成为一种新的基因，通常不存在的融合基因创建的。喜欢CBFB和翻译后修饰突变、易位也更常见的血液癌症但直到现在也很少在实体肿瘤的检测，尤其是乳腺癌。
这个特别MAGI1-AKT3融合基因产生的融合蛋白，作用于的PI 3 -激酶通路作为癌基因或基因驱动的癌症，揭示潜在的治疗新靶点。激酶途径控制多种细胞功能。当一个基因在这条途径中发生突变时，其结果是不受控制的细胞生长，是癌症的一个标志。
其他基因突变在这条途径是众所周知的，但MAGI1-AKT3是第一。
“这是导致已在此途径被认定的致癌融合蛋白第一易位事件，”亚历克斯Toker，在贝斯以色列女执事和哈佛医学院病理学系的教授说。 “这是重要的，因为这是人类癌症中最频繁突变的途径之一，尤其是在妇女的癌症如乳腺癌，卵巢癌，和子宫内膜癌。”
最常见的突变途径也是研究最多的，从医药角度来看，其中的“成药”。
在实验室培养皿中，试验证实，融合基因编码的蛋白质的结构新颖，为某些药物的结合提供了一定的位置，但为其他药物提供了目标。
“有许多额外的研究需要采用小鼠疾病模型，概括了这种蛋白在乳腺中表达，另外的机制，这种蛋白促进恶性肿瘤的影响，“表现说”。这些都是正在进行的实验。”
一旦在三阴性乳腺癌的工作机制被理解通过动物模型，下一步将是测试化学物质，看看如何有效的，他们可能是在靶细胞，怀有这个融合基因的蛋白质。
除了这些科学发现，研究也表示在拉丁裔人口仔细一看，这要归功于广泛和INMEGEN之间的合作，通过修身倡议基因组医学伪造的。
“苗条的倡议在基因组医学的目的是支持的疾病，如2型糖尿病和几种类型的癌症已在墨西哥和拉美地区产生深远影响公众健康的遗传基础的发现，”罗伯特·塔皮亚，Conyer主任说一般的卡洛斯·斯利姆健康研究所。 “这种新颖的双民族科学合作正在推动把拉美基因组中的第二代基因组的全球研究的地图。”
INMEGEN科学家此前曾建有大型的乳腺癌研究和再科学家同时在广泛和INMEGEN交换临床，生物，和计算的信息。
“从墨西哥点，你可以说拉丁裔人口还没有被广泛的特点利用基因组学的方法，”经纪人米兰达说。”这是一个显着的贡献，在这一特定人群的乳腺肿瘤的结构的知识。
这项研究代表了第一次机会来研究墨西哥乳腺癌的遗传基础。需要较大的研究，以确定是否存在不同人群之间的突变谱的差异，但这是一个重要的第一步，朝着这个目标。
投稿作品还包括，从广义和它的哈佛大学附属医院：山塔努巴纳吉（共同第一作者），克里斯蒂安Cibulskis（共同第一作者），克里斯汀K.布朗（共同第一作者），斯科特·卡特L. ，阿比M.弗雷德里克，迈克尔S.劳伦斯，安德烈Y. Sivachenko，嘉莉Sougnez，丽华邹，玛丽亚L.科尔特斯，守勇鹏，克里斯汀G. Ardlie，丹尼尔·奥克莱尔，藤子公爵，约书亚弗朗西斯，Joonil荣格，罗伯特C.多诺弗里奥，梅利莎帕金，越南河粉H.，亚历克斯。 H.拉莫斯，史蒂芬E.舒马赫，萨科Stransky，克里斯汀M.汤普森，何塞巴塞尔加，Rameen Beroukhim，Kornelia Polyak，丹尼斯C.斯格罗伊，安德烈L.理查德森，埃里克·S·兰德，斯泰西B.加布里埃尔，李维斯A.加拉威，托德河戈卢布，和盖德·盖茨（共同资深作者）。从墨西哥：克劳迪娅·兰赫尔-Escareno（共同第一作者），胡安·费尔南德斯C.洛佩兹，维罗妮卡·包蒂斯塔翩，安东尼奥Maffuz阿齐兹，瓦莱里娅金塔纳尔 - 胡拉多，罗莎Rebollar维加，塞尔吉奥·罗德里格斯奎瓦斯，桑德拉L.罗梅罗-Cordoba，劳拉·乌里韦 - 菲格罗亚，希门尼斯赫拉尔多桑切斯，和豪尔赫·梅伦德斯，Zajgla。
这项研究是为修身行动在基因组医学，由卡洛斯·斯利姆健康研究所在墨西哥资助的一个项目的一部分进行。这项工作也是由来自美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所资助。
在达纳法伯，患者苏珊史密斯妇女癌症中心乳腺肿瘤项目的接受乳腺癌治疗。