研究发现分子和# 39；签名和# 39；快速增加食管癌-达纳法伯癌症研究所的形式

在过去的30年里，在美国的食管和胃交界处的癌症患者的数目增加了约百分之600。对食管腺癌DNA的第一个广泛的探头（EACS）透露，许多共享一个独特的基因编码的字母组合起来，发现超过20的突变基因，以前没有与疾病。

研究，由达纳法伯癌症研究所的科学家，Broad研究所，和其他的研究中心，可以提供线索，为什么EAC率已经大幅上涨。研究结果，这是被释放作为一个先进的在线出版物自然遗传学，指向一个数组的异常基因和蛋白可能是EAC细胞生长制轮因此作为新的治疗靶点，根据这项研究的作者。

“食管腺癌，特别是那些出现在胃食管交界处，是极为罕见的40年前和现在的约占15000，在美国每年新发病例的国家，”亚当低音，MD说，达纳法伯和Broad研究所，谁是与GAD Getz博士，该研究的共同作者，广大院和马萨诸塞州总医院。”不幸的是，它也是一种疾病，一般预后不良：五年后诊断，只有约百分之15的患者仍然活着。

巴斯说，尽管EAC的发病率逐年升高，已经有一些新的方法治疗。”我们研究的目标是确定异常的EAC细胞基因组内的基础上发展起来的更好的理解这些肿瘤，诊断前，开发更好的治疗，”解释的低音。

EAC是慢性胃食管反流有关，它发送到食道胃酸潺潺。这会产生一种称为巴雷特食管的条件，在食管下端的细胞在肠中的类似细胞。巴雷特食管患者经常会发展EAC。

研究人员不知道为什么EAC率在增加，但他们推测，这可能是由于肥胖率上升，特别是在男性：较重的腹部放在腹部压力增加，导致酸反流入食管。

在新的研究中，研究人员“测序”特定的DNA片段在149 EAC组织细胞，阅读遗传编码的单个字母在这些地方。他们专注于百分之一的基因组，拥有的代码，使细胞蛋白。他们还测序整个基因组的所有DNA在细胞核的细胞从15这些EAC样品。在这项研究之前，EAC最大的测序研究只涉及十几个肿瘤样本。

“我们发现了一个DNA的变化，没有看到过任何其他的癌症类型的模式，”盖茨说。该模式涉及的四个“碱基”形成DNA双螺旋的梯级微妙的互换，用字母C、T、G和A经常指定的调查人员发现，在许多地方，一个一个碱基紧接着又是一个碱基，第二”“被”C取代，“一个过程称为颠换。

“我们发现这种类型的转换在EAC细胞的基因组进行了分析，”巴斯说。”总体来说，大约有三分之一的基因突变，我们发现在这些细胞的参与这种类型的转换。在一些肿瘤样本，这些个占近一半的突变，”盖茨说。

虽然C的变化在肿瘤通常是观察不到的，有一些证据表明，氧化损伤可以产生这些变化。（氧化损伤发生在细胞不能中和其他分子的潜在有害产物的氧的反应）“胃反流可以产生这种类型的损害，这表明反流可能依据这种模式的突变，”低音评论。

除了“签名”的氨基酸成为交流，研究小组确定了26个基因，在肿瘤样本中经常突变。五是“经典的癌基因”，以前被牵连在EAC，巴斯说，和其他人都参与了多种细胞过程。

以前没有联系到EAC的基因之间ELMO1和DOCK2，可以在一个基因上转换的突变Rac1，这可能会导致癌细胞侵袭周围组织。”突变的发现ELMO1和DOCK2在这些肿瘤可能表明这个入侵过程是EAC，特别是积极推动转移，”巴斯有关。”我们知道EAC肿瘤往往在早期阶段的传播比许多其他癌症，这可能有助于解释为什么对EAC患者生存率很低。”

该Rac1的途径 - 控制Rac1的活性基因的网络 - 正在寻求为药物开发。的发现ELMO1和DOCK2在每个样本的突变可能会刺激测试新的药物靶点这一途径在EAC，Bass说。
“识别这些肿瘤中的突变基因将有助于我们了解这种疾病的根本生物学，”巴斯说。 “它也向我们提出了可一天使用由EAC细胞内的特定突变在早期诊断疾病，分类肿瘤已知遗传异常的石板，和最终发展治疗面向正是那些突变”。
该研究的主要作者是奥斯汀Dulak，博士，达纳 - 法伯的和斯托斯托扬诺夫和Broad研究院。共同作者是：守勇鹏博士，卡梅伦福克斯和今村裕，医学博士，达纳 - 法伯的;迈克尔·劳伦斯博士，芯片斯图尔特，埃里卡Shefler，亚伦·麦肯纳，斯科特·卡特博士，克里斯蒂安Cibulskis，安德烈Sivachenko，戈登Saksena，道格拉斯Voet，亚历克斯·拉莫斯博士丹尼尔·奥克莱尔，博士，克莉丝汀·汤普森博士，嘉莉Sougnez，罗伯特·多诺弗里奥，斯泰西·加布里埃尔，博士，和坎迪斯Guiducci，Broad研究院的;史蒂芬 - 舒马赫，达纳 - 法伯和之广; Rameen Beroukhim，医学博士，达纳 - 法伯，Broad研究所，和布里格姆和妇女医院的;荻野修二博士，达纳 - 法伯的，布里格姆和妇女，和公共卫生哈佛学校;托德戈卢布，医学博士，达纳 - 法伯，Broad研究所，和霍华德休斯医学研究所; Santhoshi Bandla，博士，托尼·戈弗雷博士和周忠仁，博士，罗切斯特大学;林琳博士，朱琳，MD，Rishindra雷迪博士，大卫啤酒，博士和安德鲁·张，医学博士，美国密歇根大学的;詹姆斯Luketich，MD，罗德尼Landrenau，MD，和阿琼佩纳图尔，医学博士，匹兹堡大学医疗中心的大学;和埃里克·兰德，哲学博士，Broad研究所，麻省理工学院和的。
这项工作是由美国国家人类基因组研究所（U54 HG003067），美国国家癌症研究所（K08 CA134931）时，DeGregorio家庭基金会，卡琳Grunebaum癌症研究基金会，TargetCancer，和康涅狄格征服癌症的赠款的部分资助。
在达纳 - 法伯/布里格姆妇女和癌症中心，食道癌是通过中心胃肠肿瘤治疗。

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