新设计的化合物治疗心力衰竭的靶细胞的细胞核-达纳法伯癌症研究所

从医学和达纳法伯癌症研究所凯斯西储大学学院的研究人员已经有了一个基础的发现心脏衰竭–人类死亡的主要原因的认识和治疗相关。该团队发现了一种新的分子通路，导致心脏衰竭和显示类原型药物JQ1第一块这种途径来保护心脏免受损害。

相反，对于心力衰竭的标准治疗，1作品直接在细胞内的指挥中心，或核，防止应激反应。这项开创性的研究奠定了基础，一个完全新的方式治疗病变心脏。这项研究是在8月1日发行的细胞。

“作为执业心脏病，很显然，当前的心脏衰竭的药物落入惊人地短为无数的患者。我们发现预示一个全新的类的细胞核内哪些工作，并提供承诺百万从这个共同的和致死病的药物，”说Saptarsi Haldar，医学博士，在纸张的高级作者，凯斯西储医学助理教授和心脏病专家在大学医院案例医学中心。
当器官的泵送能力不能满足身体的需要发生心脏衰竭。现有的药物，其中大部分块激素如在细胞的外表面上肾上腺素，提高了患者的生存。不幸的是，一些临床研究已证实服用这些激素，心脏衰竭患者-blocking药物仍然屈服于的住院和死亡利用一种新的方法率高，研究小组把注意力从小区的外围向核心 - 能够充分发挥扫损害控制反应的很到位，如果任其发展，最终摧毁心脏。
研究小组发现，基因，叫做BET布罗莫结构域，导致心脏衰竭的一个新的家庭，因为他们驾驶的核活动过度的应激反应。此前的研究联系起来BET布罗莫结构域癌症提示詹姆斯Bradner，医学博士，论文的资深作者和研究员的实验室在达纳 - 法伯，开发直接作用BET抑制剂，称为JQ1。在癌症模型，JQ1功能关闭关键致癌基因偶尔会促使癌细胞“忘记”他们是癌症，在心脏衰竭模型， JQ1沉默造成的扩大和损害心脏遗传行为 - 即使是在难以抗拒的压力面前。
“虽然它已经相识多年的核进去心脏衰竭出差错，居住在小区的这部分潜在的治疗目标是经常被称为”undruggable“给他们缺乏药物可及性，”乔纳森·布朗博士，心脏在说纸张布莱根妇女医院和共同第一作者。“我们在临床前模型JQ1工作表明，这是可以成功，安全地实现。”
由主要研究者Haldar和Bradner领导的小组研究了谁开发人力心脏衰竭的经典特色，包括大型心脏扩大是充满瘢痕组织，并具有较差泵血功能的小鼠。
一个月，球队给予患病小鼠单日剂量JQ1的，处理后的小鼠在几天之内心脏功能保护急剧减少。谁收到该化合物的动物看到了一个60％的提高，相比于空白对照组。
“值得注意的是，在实验结束时，许多JQ1治疗小鼠的心脏出现健旺，尽管被暴露于持久而严重的压力，”Priti阿南德，在Haldar的实验室和共同第一作者在纸上的研究员说。 “我们知道我们是在大的东西我们第一次看到这个惊人的反应。”
这种合作开始时读他的里程碑2010哈达尔自然文件，说明JQ1的创建及其对癌细胞转化为正常的。经过一个开源的方式对药物开发能力，Bradner选择作出JQ1的化学配方公开提供给加快患者创造新的治疗方法。这种协同的方法来发现打开门Haldar与Bradner工作探测BET布罗莫结构域在心脏中的作用。
“这么多已经从这种分子了解到，指出：”Bradner。“下面的非常特殊的压力连接的研究在新的和令人兴奋的方式，直接相关的药物开发这些成熟油田癌细胞的生长和心脏扩大的生物之间的基本相似。这项研究最能体现开源的力量接近药物发现“。
在未来数月，该团队将心脏衰竭等心血管疾病的临床前模型测试JQ1。与Bradner的创作JQ1所提供的的JumpStart，研究小组希望有一天能搬到临床试验。
查尔斯·林，博士，Dana-Farber癌症研究所也对研究的主要合作者对这项研究还包括豪尔赫Plutzky，布莱根妇女医院牵头的作者;军棋，达纳 - 法伯;马德琳·勒米厄，BioInfo;托马斯Cappola和Kenneth格丽斯，医学宾夕法尼亚佩雷尔曼大学法学院;并荣立张，佩德罗卡尔德隆阿特罗，M阿米尔Alaiti，杰斯布拉德和医学的凯斯西储大学的卡里姆Alazem。
这项研究是资助由美国国立卫生研究院授予包括NIH-R01 DK093821，NIH-K08 HL086614，美国国立卫生研究院R01 HL105993，NIH-K08 HL105678，NIH-K08 CA128972和NIH-T32 HL105338。额外支持由哈特韦尔基金会提供，Visconsi研究学者基金，宝来，惠康基金，达蒙 - 鲁尼恩癌症研究基金会，理查德和苏珊·史密斯家庭基金会，和国防部美国能源部。

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