了解染色体重组期待基因组的三维结构

研究表明，断裂的染色体片段坐在细胞核内的影响，他们重新连接，揭示了新的指导原则，癌症基因组学

2012年2月16日

波士顿，大众。& ndash；我们的染色体可以打破和洗牌块本身是没有什么新的；科学家们承认这几十年来，特别是在癌细胞。染色体有可能打破的规则，以及如何破碎的片段是刚刚开始进入查看。研究人员孩子们的医院；和免疫疾病研究所（IDI）通过发现这一点，有助于把这些规则更清晰地聚焦到在哪儿每个基因组的数千个基因的撒谎细胞的细胞核内 - 本质上，基因组的三维组织 - 拥有超过在哪儿破碎染色体末端归队很大的影响，知识可以在与癌症和正常细胞功能的基本过程揭示，例如免疫力。
该研究团队，在孩子们由Frederick Alt键，博士，在细胞ular和分子医学项目主任率领的医院;和IDI;和作业德克尔博士，该程序在系统生物学马萨诸塞州医学院的大学联合负责人，汇报他们的成果在网上在杂志细胞2月16日。
在肿瘤细胞中，染色体重排或易位的过程 - 由DNA物理断裂和交换的延伸标 - 经常导致创造新的促癌“融合”基因同样，当一个天真的B细胞开始产生抗体。第一次，它打破和重组基因抗体多样性建立其选择的目标。
“虽然染色体断裂和易位是许多癌症的基础，在历史上我们已经没有办法系统地研究它们是如何产生的，”Alt键，谁也霍华德休斯医学研究所的研究员和儿科教授和查尔斯·詹韦教授说：遗传学哈佛医学院。“大约五年前，我们小组着手产生高通量的方法来解决癌症生物学这个重要的问题。”
为了实现这一目标，ALT实验室开发高通量全基因组测序（HTGTS，映射在基因组在“热点”哪儿染色体断裂和易位是更可能发生），在分辨率的水平不以前认为可能在早期HTGTS的研究中，他们发现，断裂的染色体常重新排列自身内，而不是在不同的染色体上共享块。
为了更深入地探索这些发现，他的实验室联手德克尔的与一个叫的Hi-C法HTGTS结合起来。通过德克尔的研究小组开发的，喜-C的措施是如何在基因组全部序列都在三到一个不她的亲戚举办尺寸。
将合并的数据显示组织如何基因支配的染色体重排的几个相关但不同的原理。首先是基于在相对于它的邻居（称为基因组组织的蜂窝空间异质性）每个小区如何组织其基因组中的细微差异。尽管基因组中的平均的方式是跨越人口的所有细胞基本上共同组织的，每个单独的小区窝藏从平均小的偏差。这后一特性允许许多基因是在细胞的只是一个小的子集物理彼此接近，甚至如果它们不相互接近的大多数细胞。
第二个原则涉及接近度。如果两个破碎染色体链位于一个给定的细胞核的三维空间内的靠近，他们更可能进行连接。这一发现是特别重要的，涉及DNA序列易位即做不频繁断裂例如那些涉及在各种非淋巴肿瘤中发现易位。
第三原则适用于第二个基因序列做breakfrequently（如那些B细胞发育过程中乘车抗体基因重排）。这样的序列倾向于在细胞的那些子集相同的伴侣序列改组在哪儿的伙伴位于物理上靠近在一起即使大多数细胞内做不合作伙伴。这可以助长复发易位像那些在许多淋巴肿瘤可见。
一起，这些原则突出接近，基因组组织，和断裂频率之间的关系。“两个序列具有被打破和身体近端加入，”Alt键解释。“Iftwo序列一起在大多数细胞和频繁断裂，它们将转位在许多细胞。如果它们经常一起，但其中的一个做esn't休息，或者如果它们都频繁但总是打破lieon细胞核的相对两侧，它们将转位的可能性是非常低的或零。然而，如果两个序列打破非常频繁和紧靠在一起在细胞的一个子集，它们会非常频繁易位在该子集，有助于反复易位“。
“我们发现，破损染色体片段更可能具有相同的染色体内的其他部分，而不是其他的，更多的体力远离其他染色体片段的加入，可能有很大的相关性癌症基因组，”Alt键继续。“例如，癌症治疗该原因场所可以优先导致内的染色体重排，也可以具有关于'chromothripsis，“在许多癌症中，其中一个染色体的序列成为加扰最近发现的现象相关。”
物理空间接近和整体三维基因组结构的作用在染色体易位的新的认识开辟了新的途径破译一个细胞核的组织方式如何影响癌症和其他疾病的特点是染色体的重新洗牌中发现的基因混乱。在研究还表明，结合两个高通量的基因组分析的力量 - 的Hi-C和HGTGS - 为研究细胞核内的组织计划如何影响基本生物过程。
“我们认为我们的研究结果和我们的方法的应用程序将提供通过它来查看许多不同类型的癌症基因组中一个新的镜头，”Alt键结束。
这项研究是由美国国家癌症研究所，美国国家人类基因组研究所，霍华德·休斯医学研究所，白血病和淋巴瘤协会，W.M.凯克基金会，癌症研究所和德国国家功勋基金会的支持。
接触：
艾琳托纳托雷
617-919-3110
erin.tornatore@childrens.harvard.edu
孩子们的医院是家总部设在儿科医疗中心是世界上最大的研究型企业，在哪儿它的发现已自1869年1100多名科学家受益儿童和成人，其中包括美国国家科学院的九名成员，11名成员医学研究所和霍华德休斯医学研究所的九名成员中包括儿童的研究团体成立为20张病床的医院为孩子，孩子们的医院。今天是一个395床全面中心儿科和做lescent保健接地在卓越的病人护理和灵敏度的复杂需求，儿童和家庭的儿童的多样性的价值观也是哈佛医学院的主要儿科附属教学医院如欲了解更多有关孩子的研究和临床创新的更多信息，请访问：.. HTTP：/ /vectorblog.org。

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