科学家们在地图上的步骤来阻止心脏衰竭的关键酶的作用

2008年11月11日， 从方式的药物如伟哥生物刹车参与心力衰竭的一个关键酶，以提示，约翰斯霍普金斯大学的科学家已绘制出一个关键的化学步骤阻断酶。

霍普金斯的团队报告了酶、磷酸二酯酶PDE5A减慢5，或者，另一个故障，在身体更重要的化合物，环磷酸鸟苷（cGMP）影响多种生物活性，包括细胞的生长和肌肉收缩。 堆积的极限应力循环GMP和繁茂的心脏组织。

PDE5A是早期霍普金斯的工作显示在小鼠减慢药物西地那非（伟哥）相同的酶，从而逆转心脏扩大，组织损伤或肥大，和潜在的心脏衰竭。科学家们在这项新工作中看到的更广泛的是，最有可能的是相同的制动机制，但是通过一种化学反应，而不是通过一种合成化学物质。

在最近的研究中，于11月11日在美国心脏协会的年度科学会议在新奥尔良提出的蛋白质生物化学家霍普金斯的团队确认正是在含硫和含氮的分子，或s-nitrosyl组、化学改变酶的氨基酸积木。 他们发现所谓的S-亚硝基化氨基酸半胱氨酸181结果在PDE5A活性下降了百分之25，针对如何抑制酶的作用。

“知道分子组成和活性蛋白是了解心脏衰竭的关键问题因为这些特定的生化反应，在疾病的放大，说：”高级研究员珍妮佛范着，博士，在约翰霍普金斯大学医学院的心脏和血管研究所教授。

“靶向药物治疗现在可以开发和测试工作，特别是在半胱氨酸181，阻止PDE5A酶，降低cGMP的分解，和潜在的失速的心力衰竭和肥厚的进展，补充说：”范着，对约翰霍普金斯NHLBI蛋白质组和Johns霍普金斯湾景医学中心的蛋白质组学研究中心主任。

范着说，先前的研究合作者猎人冠军，医学博士，哲学博士，表明环状GMP其他化学途径是由硫亚硝基组合的位置控制，促使她调查队如果PDE5A是同样的影响。

在领导的一系列实验化学家克里斯托弗Murray，仅第一，Johns霍普金斯博士，该酶和环状GMP试管样品暴露于一氧化氮，从而刺激S-亚硝基化，单独和西地那非的存在。 PDE5A活性结果表明，通过循环GMP的击穿测量，是一个最大的百分之100，如果不及时治疗与一氧化氮酶活性下降了百分之25，但一旦加入。

“这是S-亚硝基化在PDE5A首次提供了确凿的证据，”默里说，谁，在确定发生的酶是什么后，继续绘制出只是在酶的巯基亚硝基化的发生。

半胱氨酸是唯一的氨基酸，s-nitrosyl组可以附加，默里的下一步是缩小搜索范围从20加上可能的半胱氨酸位置发现PDE5A。

两个潜在的候选人出现发生亚硝基化，半胱氨酸的氨基酸链位于第一百八十一的位置，而另一个半胱氨酸在网站210。 暴露后所有的半胱氨酸巯基亚硝基化然后PDE5A可能取代任何附加的亚组与化学标签提取任何化学改性的部分，研究人员利用质谱装置告诉一个氨基酸的另一。

在另一项实验中，默里当时确定的两个半胱氨酸残基，其中的一个或两个，正在改变。每个半胱氨酸的特定的酶池创建。一池有半胱氨酸181阻断，只留下半胱氨酸210可用于可能的化学修饰，而其他池有半胱氨酸210阻断，留下开放的半胱氨酸181。

单独的化学尝试在每个池化逐渐表明如果半胱氨酸181无法反应，然后酶活性又以同样的速度在所有的半胱氨酸自由反应对照组。

研究人员说，他们下一步的工作是研究如何影响着循环GMP PDE5A被分解或与确定的目标，如果酶还控制着已知的细胞吸收的化合物。 未来的研究也将探讨PDE5A生产其他潜在的影响，以及如何改变其结构影响其功能。

研究的合作者和心脏病学家戴维卡斯，医学博士，在他的实验室在2005多的西地那非和PDE5A原著进行，还计划开发一种阻断半胱氨酸小鼠模型
181看到这些老鼠发生心脏衰竭时会发生什么。

资助这项研究，历时三年完成，由国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI），美国国立卫生研究院的一员，与哈。

约翰霍普金斯NHLBI蛋白质组是10个中心的资金作为联邦的一部分，七年计划致力于蛋白质组学研究，了解在细胞发育的蛋白质的功能，组织和器官中，在正常和疾病过程。

除了范着，冠军，默里和卡斯，其他霍普金斯大学的研究人员参加了这一研究gebska Milena，医学博士，博士；azeb海尔，硕士；，张曼玲，医学博士 卡斯也是亚伯拉罕和弗吉尼亚Weiss约翰斯霍普金斯大学心脏病学教授。

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