正常酶突变体的一个燃料艾滋病血液癌症的发展达纳法伯癌症研究所

加强需要超越基因组变化了解癌症的复杂性，达纳法伯\/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的报告，一个正常的酶称为FLT3 Syk对人员，最常见的突变酶在急性髓系白血病（AML）发现，促进疾病的进展。这种分子合作也促进白血病细胞的治疗抵抗与FLT3阻断药物，这可能解释了相对表现不佳，FLT3抑制剂的多个临床研究。在动物模型中的AML，结合FLT3处理和Syk抑制药物治疗比单独用药更有效。

这项研究结果发表在2月10日的杂志上癌细胞希望的治疗策略，提高关注酶有助于分子靶向治疗AML，常见的血液肿瘤。这项研究还可能有更广泛的影响，临床医生如何处理这种治疗方法的发展，并了解在其他癌症治疗的抗肿瘤的机制。

大约14600美国人将被诊断为AML今年；儿童约占百分之18的患者。AML患者的整体观是混合；而大多数患者与AML治疗获得缓解，许多复发。大约百分之20的成人和百分之15的儿童癌症细胞基因组的改变称为AML患者港FLT3-ITD，其中的FLT3酶片段重复一遍又一遍，使酶的过度。

“患者的白血病细胞表达FLT3-ITD是高危险群的AML患者中，”该项研究的高级作者，金佰利Stegmaier，MD，达纳法伯\/波士顿儿童血液肿瘤中心”。AML是特别难以治疗。”

FLT3激酶，一种分子开关，线路信号在细胞生长、分裂和其他进程。许多癌症海港突变或其他改变，离开激酶在“上”的位置。这方面的知识，为有针对性的癌症治疗革命开创了伊马替尼的基础（格列卫®），使另一种血液癌症，慢性粒细胞白血病、可控，对许多慢性病患者。

然而，AML患者尚未受益于革命。研究人员和制药公司正在积极致力于FLT3抑制剂，但到目前为止，这些努力已经被担心耐药性低功效阻碍。

2009、Stegmaier的实验室发现，Syk激酶有，为其在其它恶性肿瘤的作用引起了人们的关注，可能是一个潜在的药物靶标在AML。不像其他癌症相关的蛋白激酶，Syk基因很少发生突变或其他基因组改变癌细胞，其余在正常或“野生型”形式。

为了更好地理解角色在AML中，在目前的研究中，作者亚历山大Stegmaier，强力，博士，达纳法伯\/波士顿儿童，和他们的合作伙伴筛选AML细胞株揭示酶的分子相互作用的全范围。他们发现野生型FLT3突变Syk和强相互作用的证据，特别是脱氧核糖核酸。

“我们想了解，有助于AML合作肿瘤中的作用，“Stegmaier解释。”一个正常的酶为突变的概念还没有被广泛的探讨，所以我们都感到惊讶和高兴地看到FLT3-ITD来作为一个高优先级的打在我的屏幕上。”

通过细胞实验，主要的患者样本和动物模型中，研究小组发现，Syk和FLT3-ITD的相互作用在骨髓增殖性疾病进展的一个关键因素，一个相关的血细胞紊乱，为急性髓系白血病。AML细胞的持续增长后转为恶性也依赖于这些相互作用。

此外，研究小组发现，Syk的激活形式可以促进抗FLT3靶向药物quizartinib（AC220，境界Biosciences）。他们可以结合quizartinib和Syk阻断分子prt062607克服这种阻力（Portola Pharmaceuticals），显著提高了生存率和减少疾病的迹象在FLT3-ITD AML小鼠模型。

强调研究结果的临床意义，研究人员发现，在细胞Syk活性强的AML患者FLT3-ITD。细胞Syk抑制也高度敏感。

“这些数据肯定是一个重要的目标在AML中，“Stegmaier状态。”他们还认为，肿瘤激酶Syk或其他野生型酶之间的相互作用可能有助于对激酶抑制剂更广泛的阻力。”

Stegmaier指出，在研究过程中，研究小组开发出一套可宝贵的未来治疗的临床研究与FLT3抑制剂组合Syk抑制剂或Syk抑制剂证明工具。

“我们不仅发现SYK作为候选治疗AML的靶标，但是我们也确定了一个特定的患者群体患者更容易对Syk抑制剂：FLT3突变的患者，“她说。”此外，我们开发的工具，用于识别高层次Syk和FLT3激活患者可以监测这两个目标而正在接受治疗的患者。预测生物标志物的响应正变得越来越重要，在发展有效的临床试验的靶向治疗。

这项研究是由国家癌症研究所资助（批准号r01ca140292）、美国癌症协会、斯塔尔癌症协会项目丘比特和一个使命，瑞典研究委员会和瑞典癌症协会和白血病淋巴瘤协会。

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