新的药物靶点，目的是提高移植免疫抑制

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Carlyle Glah, LSW, MSW,who works with patients awaiting kidney transplants and their parents, with kidney transplant patient Samad, 10. Social workers play a pivotal role with Nephrology patients, whether they are experiencing an acute episode or require 卡莱尔glah，LSW，垃圾，谁的作品与等待肾移植的患者和他们的父母，与肾移植患者萨马德，10。社会工作者与肾脏病患者中发挥了举足轻重的作用，无论是在急性发作或要求保持移植的器官，并保持收件人拒绝它需要持续的免疫抑制。理想情况下，免疫抑制应尽可能的限制和具体。然而，虽然目前的免疫抑制方案是非常好的，防止排斥在移植后的第一年，长期的结果仍然相对较差，由于长期移植损伤。此外，患者受到显着的毒性，并成为容易受到损失的基本免疫保护的收件人从感染和癌症。

不幸的是，大多数免疫抑制药物作用太钝，靶向广谱免疫细胞不分青红皂白。有了这种方法，它是不可能的，以消除特异性的免疫反应的一部分，是不需要的（即，排斥反应的同种异体移植），同时保持对感染和癌症的保护性免疫。

通过对汉考克实验室工作在宾夕法尼亚大学医学院，ULF H.贝尔，医学博士，儿科肾病专家访谈，在费城儿童医院，在T细胞亚群被称为调节性T细胞（Treg细胞）研究的治疗靶点，具有限制和抑制免疫反应的生理功能。在这些药物中Tregs，贝尔的工作重点是Sirtuin–1，这是一个III类组蛋白\/蛋白去乙酰化酶（HDAC）。

1–抑制sirtuin基因，或删除它从提高T细胞，调节性T细胞的抑制能力，但叶能力效应T细胞相对不变的。改进的抑制能力也导致更好的Treg抑制功能在体内，包括延长心脏移植存活的小鼠。

作为一个–HDAC，sirtuin 1可以在其他蛋白质进行脱乙酰化反应。许多蛋白质中含有赖氨酸残基，可以通过添加或除去乙酰基对赖氨酸残基进行改性。乙酰化和去乙酰化可以改变蛋白质的磷酸化与去磷酸化相似的生化特性，可以作为一个–关闭开关的酶，改变转录因子的DNA的亲和力，或给蛋白提示从一个细胞移动到另一个，只是其中的一小部分功能。

关于调节性T细胞，–decaetylates Sirtuin 1的转录因子Foxp3 box P3），这是调节性T细胞的功能的中央。抑制sirtuin-1叶Foxp3更多的乙酰化，从而保护被回收和拆卸性，增加其亲和力与DNA结合并执行其转录功能使得调节性T细胞抑制其他免疫细胞。因此，提高乙酰化增强调节性T细胞Foxp3。

贝尔和他的团队发现，其他几个HDAC酶，如HDAC6和HDAC9，也参与控制调节性T细胞的功能。的缺失或HDAC9增强HDAC6调节性T细胞和延长小鼠移植模型移植物存活。同样，泛HDAC抑制剂（即药物抑制HDAC酶非歧视）可以增加调节性T细胞的功能，以及。

目前，泛–HDAC抑制剂用于治疗癌症的临床试验。然而，它们的适用性是有限的药物毒性。I类HDACs的表达无处不在，因此目前在身体的每一个细胞，所以它是不令人惊讶地看到各种各样的不良影响。针对个别或少数的几种酶的小分子抑制剂可以治疗利益。

让贝尔研究如何HDAC6，HDAC9的分子机制，并–sirtuin 1工作在T细胞和调节性T细胞，并测试是否同种–特定HDAC抑制剂的组合添加剂的有利影响Treg功能和更高效、低毒的免疫抑制。

他发现sirtuin–1，HDAC6，和所有分享Foxp3 HDAC9脱乙酰作用机制。无论是增加抑制HDAC Foxp3的乙酰化，提高其稳定性（防止营业额）和增加的DNA结合和转录活性。此外，每个单独的目标客户不同的HDAC蛋白，从而进一步稳定Foxp3的表达。

结合型–特定HDAC抑制剂时，他指出，–HDAC6 sirtuin 1产生抑制作用，添加剂对Treg功能的保护作用在体内，使用一个稳态增殖试验。在这个实验中，T细胞和调节性T细胞被注射到免疫缺陷小鼠缺乏自己的T细胞和B细胞。注入的效应T细胞增殖的淋巴细胞减少的环境而被Treg在注射的同时抑制。小鼠治疗相结合，–HDAC6 sirtuin 1抑制剂表现出最T效应细胞抑制HDAC抑制剂单独或多。因此，结合1个目标也许–HDAC6，sirtuin适当的策略促进Treg的功能，达到更好的免疫毒性小。

值得注意的是，它可以在相反的方式Foxp3+ Treg功能控制，通过基本相同的机制。由汉考克实验室最近的一项研究发现，抑制HDACs -一个关键的拮抗剂的组蛋白乙酰转移酶p300，其中乙酰化T可以削弱Treg没有造成实质性的自身免疫性疾病。削弱Treg细胞在肿瘤免疫治疗的一个重要的新的治疗理念。