了解和开发的复杂性将扩大治疗潜力，科学复习笔记
MD Anderson癌症中心的04 \/ 02 \/ 2015
扩散成功的癌症免疫治疗，超越了这些患者目前享有强大的，长期的反应，治疗需要更大的理解肿瘤的免疫反应，在4月3日的科学领域中的一个审查的领导者。
padmanee夏尔马，医学博士，哲学博士
“Identifying in advance who will benefit from treatment and developing combination therapies to improve and expand on current results will require us to decipher the dynamics of human immune response to tumors and their surrounding microenvironment,” said co-author padmanee夏尔马，医学博士，哲学博士, professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.
免疫检查点阻断，释放抗肿瘤免疫反应的阻断T细胞上，关闭那些攻击细胞的分子，产生持久的结果，相当一部分患者的癌症长期生存。 例如，晚期黑色素瘤患者百分之22（Yervoy ipilimumab®），第一个检查点抑制剂，四年或更长时间的生活。 现在没有办法确定那些最有可能受益。
Ipilimumab和第二组药物，阻止在掀起一个复杂的级联事件的免疫系统不同的刹车，说合著者吉姆埃里森博士，在MD安德森免疫学的椅子，谁率先检查站封锁作为癌症治疗。
埃里森吉姆，博士
埃里森说：“我们知道，不断进化的免疫反应的性质，使得它很可能是一个单一的生物标志物可以预测病人的反应，这些药物之一，”。这个目标应该是发展生物标志物的面板，以帮助培养组合疗法，然后检查这些生物标志物的变化，以提高治疗的影响。
埃里森是MD安德森登月计划的免疫治疗平台执行董事夏尔马科学主任。该计划的目的是加快转化为临床进展，大大减少癌症死亡的科学发现。 平台进行了肿瘤组织的免疫监测分析超过50 MD安德森临床试验在过去两年。
细胞活化与攻击的障碍
有针对性的癌症疗法，专门针对癌症细胞的特定基因突变，来与现有的预测生物标志物。 癌症患者接受靶向治疗的突变。 相反，免疫检查点阻断不直接靶向肿瘤。 它对免疫系统，让它找到并杀死细胞识别肿瘤抗原。
免疫应答，作者注，特别是调节细胞，由对立的途径，以刺激免疫反应，并抑制它。Ipilimumab块叫做CTLA-4分子的T细胞，这是由相同的结合分子，转身或配体刺激的T细胞反应。CTLA-4的工作是阻止失控的免疫反应。
一旦启动了一个细胞攻击，然后，它就面临着各种各样的屏障和防御由肿瘤细胞，支持组织，调节性T细胞和其他抑制性细胞，以及在肿瘤微环境中的化学信号剂。
阻断PD-1的检查点
一个这样的障碍是一个目标的二类检查点封锁。 T细胞有一个检查站，PD-1。 PD-1是由两个配体转向，其中PD-L1，在肿瘤和肿瘤微环境中的其他细胞，包括血管和支持组织。这些细胞PD-L1提供直接关闭开关激活的T细胞。
两种抗体阻止PD-1 nivolumab（Opdivo®）和pembrolizumab（Keytruda®）已被批准用于晚期黑色素瘤和最近被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。 两药物也在临床试验中对多种癌症。
早期的工作表明，在病人的肿瘤PD-L1的表达可能成为治疗，阻止PD-1或PD-L1药物患者精确预测的生物标志物。 评论指出，黑色素瘤的初步临床试验报道了百分之37的整体回应率与治疗的肿瘤细胞表达PD-L1和那些缺乏它的零反应的患者。
其他的I期和II期临床试验中表现出更高的响应率与PD-L1的表达，从40-43 %的患者，但也表明在这些显着的反应率，无PD-L1的表达，范围从11到百分之17。 这个复杂的扭曲会排除患者可能如果PD-L1的表达决定了治疗中获益。
“数据的基础上报道到目前为止，它似乎认为肿瘤组织中PD-L1的表达不应该作为选择或排除患者用抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体预测生物标记物的公平，”夏尔马和埃里森的注意。
微环境中多组分的监测
更多的免疫检查点和刺激分子已被确定，提出新的潜在的治疗靶点。与手术，放疗，化疗，激素治疗和靶向药物的检查点封锁的潜在组合是军团。
有效地整理这一，夏尔马和埃里森注意，将需要在肿瘤和相关组织的多个免疫生物标志物的监测治疗前，期间和之后。
作者指出了有益的区分可能是“热”或通过免疫标记，大量存在的免疫反应炎症包括PD-L1的肿瘤微环境之间；和那些“冷”很少或者几乎没有迹象的免疫反应。
“热”的环境会让他们更为PD-1或PD-L1阻断CTLA-4和组合疗法，同时可以在“冷”的环境中工作得更好，部分变热。
另一个重要的研究途径是肿瘤可能，突变的遗传分析，使他们更容易受到检查站封锁。研究人员分析 黑色素瘤治疗易普利姆玛发现突变–突变负荷–数较高的肿瘤的药物更好的临床反应相关，可能是由T细胞识别并攻击创造新抗原的肿瘤。
特异性，适应性和记忆性增加疗效的可能性
免疫系统对肿瘤细胞的特异性T细胞发动攻击的能力，然后适应 ，癌细胞变化的攻击，并记住所有的靶抗原的机会来监视多个组件提供的治疗潜力随着时间的推移，复习笔记。
“（这些属性）使我们的努力，以扩大我们的努力，寻找合理的组合，以释放抗肿瘤免疫反应，将有利于癌症患者。 处理恰当，似乎许多类型癌症的疗法将很快成为现实，“审查的结论。
研究是由站起来的癌症免疫治疗的梦之队的资助，免疫学中的前列腺癌基金会挑战格兰特，国立卫生研究院的国立癌症研究所（ca1633793-01）和德克萨斯癌症预防研究所（CPRIT）。
夏尔马和埃里森是Jounce Therapeutics的创始人和顾问。夏尔马是 顾问布里斯托尔梅尔斯Squibb公司，安进公司和葛兰素史克。 埃里森是免疫疗法的知识产权由加利福尼亚大学，伯克利拥有一个发明家，并授权给布里斯托尔梅尔斯Squibb和已收取的使用费。 这些关系是在MD安德森的利益冲突政策进行管理。
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