胚胎干细胞教范可尼贫血的教训
骨髓衰竭可能开始比以前认为的更早
2010年3月2日
波士顿，大众。孩子withfanconi贫血，一个能在骨髓移植的缺失是致命的遗传病，通常不出现低血细胞计数直到7岁左右。然而，在实验室中使用胚胎干细胞的疾病模型，研究人员在儿童医院bostonreveal导致骨髓衰竭的事件（血细胞生产不足）实际上可能在出生前就开始了一个全新的光，铸造上的病。
为首的Tulpule，博士，在儿科血液学\/肿瘤学children'sdivision博士生，和干细胞研究员George Daley，医学博士，博士，对干细胞移植中心儿童主任，来自人类胚胎干细胞（ESC）血细胞复制血液形成的最早阶段。如杂志报道血在线1月20日，然后撞倒，或抑制，与范可尼贫血相关的两个基因，并证实该病会从人类发展的最早阶段的血细胞的形成。
“当我们把这些基因，你看到一个深刻的赤字在血细胞形成，这表明这些基因在早期血发展的重要作用，说：”Tulpule，论文第一作者。这些结果表明，范可尼贫血的孩子生下来就有什么已经是一个亏损的造血干细胞池。
以往的研究也未能创建范可尼贫血合适的实验室模型。小鼠模型表明，该疾病包括一个无法修复的基因损伤，但小鼠没有显示的特征骨骼异常，增加白血病的风险，或最显着，在人类看到的商标骨髓衰竭。人类胚胎干细胞被证明是一个适合观察范可尼贫血的发展模式。
研究人员把人类胚胎干细胞存在的线来创造自己的模式，过去的研究已经表明，它是很难从诱导多能干细胞产生范可尼贫血模型（iPS）细胞，这是由患者的皮肤细胞。此外，科学家不能使用病人的血液干细胞创建一个疾病模型。
"血 stem cells are not easy to get from patients," Tulpule says. Because Fanconi anemia depletes a child of blood stem cells, extracting them for testing is not practical. "Human ESCs allow us to do all kinds of different studies that were unthinkable."
范可尼贫血是通过删除任何13个基因引起的。在健康的细胞中，这些基因中的一部分是八个负责基因修复的核心复合物，其他的则是在这个核心复合体的下游制造蛋白质。研究人员使用2个基因创建了一个模型。
在实验室建立人胚胎干细胞培养，他们利用RNA干扰病毒抑制FANCA的活动，其中一个基因在DNA修复复合体核心负责范可尼贫血的情况下，百分之65或FANCD2，基因作用的核心复杂和负责高达百分之6的情况下，下游。基因敲除胚胎干细胞后，他们用一种特殊的酿造成为血细胞生长因子。
相比于胚胎干细胞，没有经过基因敲除，与任何一个或没有FANCA FANCD2击倒修复DNA损伤和不易分化为造血干细胞的细胞系，提供了强有力的证据表明，血液的形成是阻碍人类发展的最早阶段中。与FANCD2击倒细胞产生最少的造血干细胞，与更严重的疾病患者的突变的核心复合物的下游一致。
当研究人员重新插入两基因到细胞培养的胚胎干细胞，又能产生造血干细胞。
基于他们的实验室模型，研究人员现在认为，范可尼贫血患儿出生时比平时更少的血液干细胞。这些有限的干细胞能够产生足够的血细胞，使细胞计数出现正常的数年，但最终，无法修复的脱氧核糖核酸损伤需要它的通行费。这些造血干细胞开始死亡，骨髓移植是唯一的求助于儿童。
该研究的下一步就是找出为什么FANCA，FANCD2基因和相关基因是血液的形成至关重要。初步的实验表明，这些基因与另一组基因称为Hox基因相互作用，这在血细胞和胚胎肢体图案的发展起到一定的作用。
研究人员的相对缓和与他们的实验室模型显示出有前途的人类胚胎干细胞的理解遗传疾病如范可尼贫血，Tulpule说。
“使用这些细胞可以让我们更好的理解疾病和如何对待它，”Tulpule说。在未来，人类胚胎干细胞可以用于药物筛选，帮助研究人员找到药物防止骨髓损失和增加血液的携氧能力。这种治疗不会治愈范可尼贫血，但能让孩子活着足够长的时间等待骨髓移植，Tulpule说。
这项研究由国立卫生研究院资助，theburroughs惠康基金，白血病和淋巴瘤协会，哈佛干细胞研究所。Daley是霍华德休斯医学研究所研究员。
引文：
的lensch Tulpule，M.威廉，海宁米勒，Karyn奥斯汀、艾伦.D.，Thorsten M. schlaeger，明子岛村，George Q.Daley。人胚胎干细胞基因敲除揭示了范可尼贫血造血细胞早期发育缺陷。血2010年1月20日（在线）。
接触：
安德鲁斯伊丽莎白
617-919-3110
elizabeth.andrews@childrens.harvard.edu
波士顿儿童医院是世界上最大的研究企业，它的发现在儿科医学中心的基础上，从1869个孩子和成人受益。超过500名科学家，其中包括八名国家科学院院士、11名医学研究所和休斯霍华德医学研究所的13名成员组成儿童研究团体。波士顿儿童医院是一家20层的儿童医院，成立于儿童和青少年健康监护中心，对儿童和家庭的复杂需求和多样性的敏感度是一个397层的综合中心。儿童也是哈佛医学院的初级儿科教学机构。有关医院和研究www.childrenshospital.org\/newsroom参观的更多信息。
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