研究microRNA阻断PDL1案例;相关药物的I期临床试验
MD安德森新闻稿11 \/ 20 \/ 2015
一个关键的肿瘤阻碍基因保护免疫攻击肺癌阻塞一个开关对T细胞的关键,定制的战士的免疫系统,导致在美国国家癌症研究所杂志德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员 报道团队。
杰姆斯威尔士,医学博士
“Identifying this role for tumor-suppressing p53 provides both a potential biomarker for response to important new cancer immunotherapy drugs and a possible new therapeutic pathway for treatment,” said 杰姆斯威尔士,医学博士, associate professor of Radiation Oncology at MD Anderson and senior author.
这个临床前研究显示一种实验性药物目前在I期临床试验可以代替免疫保护作用的p53失败时失去。
p53基因缺失或损坏,在常见的癌症和百分之70的肺癌百分之42表达。它是迄今为止最常见的癌症基因突变。据美国国家癌症研究所称,肺癌是美国癌症死亡的主要原因,估计有221200的新诊断和158040人死亡2015。
科学家早已知道,p53调节的过程,力的异常细胞自我修复,在癌症防治中起核心作用的失败,自杀。
威尔士和同事发现,p53也能阻断一种被称为肿瘤细胞能使用PDL1阻止免疫攻击蛋白。像一把钥匙,PDL1连接并激活检查点分子称为PD1对T细胞关闭那些杀手的白血细胞表面发现的。两PD1抑制药物,pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)被批准为今年的转移性肺癌的治疗。这两种药物有助于患者的一个重要部分,但不是全部。
p53启动miR-34a阻挠PDL1
第一作者玛丽亚当归科尔特斯,博士,实验放射肿瘤学讲师,确定由p53表达PDL1块机制。
“互动是具体的:p53激活微RNA的研究,反过来又直接表达PDL1块,”科尔特斯说。“如果你失去P53的功能,然后研究失去PDL1表达。”
与信使RNA的基因,导致特定蛋白质生产的、微RNA不是蛋白质而是调节其他基因的代码。
而p53被链接到其他免疫应答的JNCI纸,将它连接到肿瘤免疫逃逸和调节PDL1第一。
研究小组开展了一系列的细胞系的实验中,miRNA靶标预测数据库和非小细胞肺癌患者的肿瘤样本。 然后在NSCLC他们表明,MRX34的小鼠模型中,单独或与放射治疗,减少PDL1表达,防止T细胞耗竭。
MRX34,课堂mir-34-based癌症治疗在奥斯汀,德克萨斯miRNA治疗形成第一,在脂肪颗粒的自然合成版包称为脂质体的研究。 在I期临床试验的晚期实体瘤的药物,在MD安德森和其他癌临床肝癌和恶性血液病。
研究人员分析了181例非小细胞肺癌患者肿瘤基因组图谱中的肿瘤样本。 p53和PDL1表达呈负相关,当一个高,其他低反之亦然。与p53突变的肿瘤有较高水平的PDL1和较低水平的研究。
高水平的p53,miR-34a增加存活率
无论是低PDL1和p53高表达或高p53和miR-34a水平患者的中位生存期比p53和miR-34a高PDL1表达低。
在非小细胞肺癌细胞株抑制miR-34a表达PDL1强迫。注射MRX34肺癌小鼠肿瘤miR-34a水平增加和PDL1水平降低。 团队也表明miR-34a在PDL1结合基因特异的阻断其表达。
研究人员随机鼠标来控制,MRX34,放射治疗或联合MRX34和辐射。治疗组均能引起T细胞浸润的肿瘤的T细胞数量增加,PD1检查阳性数目减少,并抑制肿瘤的生长,结合具有最强的影响。
下一步
研究方法包括回顾性分析临床结局与PD1 抑制剂的患者是否p53和miR-34a在初始活检状态预测的响应。
而与肿瘤中PDL1病人具有较高的响应速度,PD1检查点抑制剂,一部分没有生物标志物的患者对这些药物的反应也。因此,更多的生物标志物被寻求进一步指导治疗,科尔特斯说。
在实验室中,球队MRX34与PD1抑制剂是否相结合,提高肿瘤的反应相结合,威尔士说。
共同作者与威尔士和科尔特斯,Cristina伊凡博士和乔治卡林,医学博士,哲学博士,实验治疗学;戴维valdecanas,小红,王博士和玉屏叶,医学博士,肿瘤放射实验;律子小牧,医学博士,丹尼尔·R·戈麦斯,医学博士,和Sunil Krishnan,医学博士,放射肿瘤学;路易斯Araujo,医学博士,医学博士,博士,戴维,和康斯坦丁的 Shilo,医学博士,俄亥俄州立大学; 海蒂珀耳帖,凯文kelnar,Desiree Martin\/AFP\/Getty,和安德烈亚斯G. Bader博士,miRNA疗法,Inc.,奥斯汀,德克萨斯;和Dipak女孩,博士,对sipaumdi病理咨询,日出,德克萨斯。
这项研究是由医生癌症基金会资助,肺癌研究的基础上,MD安德森癌症中心资助来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所(ca016672),保先生万宝至,穆罕默德先生的这一家人,先生和夫人古德温和奥尔家庭基金MD Anderson癌症中心的胸部放射肿瘤学的程序,一个MD安德森知识差距奖,美国国防部和E·L·韦根基础。卡林是艾伦·葛维宝白血病&;淋巴瘤社会学者和部分是NCI资助(1uh2tr00943-01 1 R01 ca182905-01)。miRNA的治疗已从德克萨斯肿瘤防治研究所收到的商品化授权。
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