研究者发展了一种确定的非编码序列有助于疾病的风险-达纳法伯癌症研究所的策略

一篇文章的提前在线发布自然医学描述了一种在基因组医学上的最重大挑战的战略,确定非蛋白编码基因中的特定基因是否是导致疾病风险的实际疾病。从多机构的研究团队在达纳-法伯癌症研究所的研究人员领导的报告中,美国马萨诸塞州总医院(MGH),并在南加州大学Keck医学院描述的过程称为因果(使用编辑位点等位基因的表征)使用表观基因组和基因组编辑工具来确定在非编码基因疾病相关的变异功能因果关系和学习机制,这些变异有助于疾病的。

共同第一作者Matthew Freedman博士的达纳法伯癌症中心癌症表观遗传学中心功能基因组的发现和解释,以确定精确的DNA变异,增加疾病的风险,他们这样做是极其复杂的。而遗传作图的方法称为连锁分析使DNA变异的鉴定蛋白质编码基因–像BRCA1和2的基因,突变时造成明显增加,乳腺癌和卵巢癌的遗传风险–变异占约百分之5的遗传性疾病风险的情况。其他百分之95个似乎主要影响的变异映射到非蛋白编码调控元件,控制蛋白质编码基因的表达水平。

“这是一个很好的例子如何交叉前沿的遗传学和表观遗传学分析最新的基因组和表观基因组编辑技术可用于增进我们了解序列变异可以影响疾病,说:”基思敬,医学博士,博士,副主任研究在麻省总医院的病理区和共同作者报告。“我们相信,这是一个重要的下一个前沿推进疾病的诊断和治疗受遗传基因影响,因果提供了一个蓝图,如何进行这些类型的研究。”

“现在的问题是我们如何确定实际致病性变异,并确定其功能驱动疾病后果”弗里德曼说。“很难回答的原因是,我们不习惯于在非蛋白编码基因中工作。遗传密码:一个优雅的规则书,用于编码蛋白质的氨基酸序列,在20世纪60年代以来已经被理解,但是没有这样的代码,我们的基因组中的大部分不编码蛋白质。全基因组关联研究(GWASs)正在执行在全世界范围内寻找与眼睛的颜色通常发现许多疾病的易感性变异体与条件相关的一切联系,但是很难分离出变异实际上是驱动的特点。”

的因果过程或“管道”包括五个步骤:

基因的精细定位来确定候选的变种,表观基因分析,其中候选变异体与表观遗传数据找出其中最有可能导致的情况下,表观基因编辑,在这种情况下,使用试剂在敬的实验室开发,确认应聘者是否变异可能具有调控能力,基因组编辑、创建随着候选变量所有可能的基因型的细胞,这些细胞的表型分析,评价功能的差异感兴趣的疾病或状况有关。

研究人员这个管道位于6号染色体上的,先前的研究已与前列腺癌的风险增加的一个区域进行测试,可能是通过控制Rfx6表达水平与肿瘤相关的性质,涉及的调节蛋白。精细定位的区域发现了27个候选的变种,都与前列腺癌的风险增加,和表观遗传分析确定一个最有可能是相关的。表观基因编辑完成的网站,叫rs339331,证实该地区是可能调节Rfx6表达,因此研究人员创建了三个细胞系–有两份疾病相关的变异或等位基因,一个与两份'正常'的版本,一个版本的副本。

这些细胞系的分析显示,正常等位基因的细胞有正常的细胞的外观,这两个线包含的癌症相关的变种有一个外观更典型的癌细胞。细胞癌基因携带两更容易附着表面,一个典型的癌细胞的特性,这些细胞也表现出参与雄激素信号通路基因表达的变化,一条已知的风险和前列腺癌的治疗是关键。

荣格指出,虽然他的团队利用基因和基因组编辑试剂的基础上设计的转录激活因子样效应(故事)的技术,其他的方法,如容易使用CRISPR-Cas9平台,也应该为这些步骤的工作,使因果方法大多数实验室访问。随着疾病发展的基因变异的数目,它将变得越来越重要,以确定哪些实际上有助于疾病的发展。当序列变异的因果功能确定,我们可以设想,病理学家可以快速开发这些变异测试,它可以被用来影响临床护理,”他说。

西蒙博士的gayther,Keck和雪松-西奈医学中心,手稿的共同高级作者解释说,“这项研究和管道的描述代表的GWAS社区一个圣杯的东西,这在确定新的易感基因与疾病相关的成千上万的非常成功但尚未能够在细胞水平上说明这些风险变异引起的疾病。这条管道开辟了一个新的世界的机会,分配的生物和临床意义的风险变量,至少部分,负责大量的癌症和其他特点。”

添加弗里德曼,谁也是Broad研究所的会员,“没有理由这一技术不能适用于非癌症相关的变异以及。约17000的基因变异,已与疾病或其他条件,不到百分之0.1的这些协会已严格被认定为因果关系的变种。对于超过百分之99.9,仍然需要因果变量识别,我们希望找到合适的细胞类型和应用我们的管道将关闭这个差距。现在我们需要提高我们的效率和检查这些步骤和许多其他的变种,是由世界各地的实验室确定部署的因果。如果这是我们预期的方式,我相信这将是变革的影响。”

青少年是一个病理学教授和弗里德曼哈佛医学院副教授。共同作者自然医学论文的ándor斯皮思áK博士,Dana法伯;凯特劳伦森,博士,雪松-西奈医学中心,和燕府,博士,麻省总医院病理科。这项研究支持包括国家卫生资助R01 gm107427,DP1 gm105378,r01ca193910院,U19 ca148112和U19的ca148537,H.L.斯奈德医学基金会,和前列腺癌基金会。

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